合作揭示原发性和转移性结直肠癌肿瘤的单细胞基因组和转录组学景观

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　　导读：结直肠癌（CRC）是全球癌症相关死亡的第二大原因，转移是癌症相关死亡的主要原因。最近，有研究团队分析了CRC患者匹配的邻近正常组织，原发性肿瘤和转移性肿瘤的基因组和转录组学改变。

　　结直肠癌（CRC）是全球癌症相关死亡的第二大原因。在结直肠癌患者中，转移是癌症相关死亡的主要原因，肝脏是常见的转移部位之一（占所有转移性癌患者的70%）。转移性患者（晚期（IV））的5年总生存率仅为4~12%。

　　近年来，一些新进展极大地扩展了人们对CRC癌变和转移的细胞和分子基础的理解，从而显著提高了CRC患者的生存率。结合高通量测序，一些研究甚至通过鉴定正常健康组织中的体细胞突变和克隆动力学来挑战流行的模型。

　　然而，大多数这些基因组和转录组学分析研究已经表征了本体肿瘤组织或只是研究了单个组学特征。尚未系统地研究CRC肿瘤内异质性和不同组学之间的关系。例如，单细胞基因组测序使我们能够追踪从原发性肿瘤到同一患者的转移肿瘤的克隆谱系，但不能提供转移过程中同一肿瘤细胞谱系中表型变化的线索。另一方面，单细胞RNA测序允许比较原发性和转移性肿瘤之间的基因表达差异。但这些转录组差异可能只是转移过程中克隆消亡或扩张的反映。

　　而单细胞分辨率和多组学水平的方法可以帮助更好地了解CRC的转移过程，并确定转移性CRC的潜在治疗靶点。更深入地了解肿瘤转录组异质性，整合不同的基因组谱，如CNV、体细胞突变和基因表达，可以大大促进对CRC病因、分类、进展和表型-基因型关系的理解。此外，追踪CRC转移期间癌细胞基因组和转录组的动态变化对于转移性CRC的治疗至关重要。

　　研究团队对12名转移性CRC患者进行了单细胞转录组学调查，全基因组测序（WGS）和多区域全外显子组测序（WES），以研究CRC肿瘤发生过程中的多组学变化。

　　通过单细胞RNA-seq数据，研究人员发现PPAR信号通路可以作为CRC治疗的潜在靶标。在正常组织和癌症组织之间的DEG中，与正常上皮细胞相比，PPAR信号通路相关基因在肿瘤上皮细胞中强烈上调。

　　为了进一步探索PPAR信号通路在肿瘤发生中的作用，研究人员用药物FH535治疗肿瘤衍生的类器官。FH535是Wnt / β-catenin信号通路抑制剂和双重PPARγ和PPARδ拮抗剂与未处理的类器官相比，FH535处理的类器官的大小和增殖速率均急剧下降。

　　此外，他们还通过PI和膜联蛋白V进行双重染色来探索细胞凋亡，发现FH535处理的类器官的凋亡细胞比例急剧增加（20.5%与6.4%）。总之，有足够的结果表明PPAR信号通路促进结肠癌细胞的增殖并抑制其凋亡。

　　另外，研究人员通过整合单细胞靶向cDNA Sanger测序和单细胞RNA-Seq数据，深入研究了点突变与基因表达模式之间的关系。

　　研究人员的数据提供了对CRC转移机制的见解。一般来说，一个以上的亚克隆共存于一个单一的原发性肿瘤组织中。携带更严重CNV并位于PT中心区域的亚克隆似乎更有可能转移到远端器官。这可能是因为肿瘤的中心区域通常更缺氧，免疫细胞难以浸润和存活。此外，研究数据提供了更高分辨率和更有力的线粒体点突变和基因组CNV谱系追踪证据，以支持同一患者的不同转移位点独立地被不同的肿瘤亚克隆侵入，这些位点以前是通过构建具有几个超可变位点的系统发育树而提出的。这些发现可以阐明CRCs肿瘤发生过程的分子理解。

　　注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。

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导读：结直肠癌（CRC）是全球癌症相关死亡的第二大原因，转移是癌症相关死亡的主要原因。最近，有研究团队分析了CRC患者匹配的邻近正常组织，原发性肿瘤和转移性肿瘤的基因组和转录组学改变。

　　结直肠癌（CRC）是全球癌症相关死亡的第二大原因。在结直肠癌患者中，转移是癌症相关死亡的主要原因，肝脏是常见的转移部位之一（占所有转移性癌患者的70%）。转移性患者（晚期（IV））的5年总生存率仅为4~12%。

　　近年来，一些新进展极大地扩展了人们对CRC癌变和转移的细胞和分子基础的理解，从而显著提高了CRC患者的生存率。结合高通量测序，一些研究甚至通过鉴定正常健康组织中的体细胞突变和克隆动力学来挑战流行的模型。

　　然而，大多数这些基因组和转录组学分析研究已经表征了本体肿瘤组织或只是研究了单个组学特征。尚未系统地研究CRC肿瘤内异质性和不同组学之间的关系。例如，单细胞基因组测序使我们能够追踪从原发性肿瘤到同一患者的转移肿瘤的克隆谱系，但不能提供转移过程中同一肿瘤细胞谱系中表型变化的线索。另一方面，单细胞RNA测序允许比较原发性和转移性肿瘤之间的基因表达差异。但这些转录组差异可能只是转移过程中克隆消亡或扩张的反映。

　　而单细胞分辨率和多组学水平的方法可以帮助更好地了解CRC的转移过程，并确定转移性CRC的潜在治疗靶点。更深入地了解肿瘤转录组异质性，整合不同的基因组谱，如CNV、体细胞突变和基因表达，可以大大促进对CRC病因、分类、进展和表型-基因型关系的理解。此外，追踪CRC转移期间癌细胞基因组和转录组的动态变化对于转移性CRC的治疗至关重要。

　　研究团队对12名转移性CRC患者进行了单细胞转录组学调查，全基因组测序（WGS）和多区域全外显子组测序（WES），以研究CRC肿瘤发生过程中的多组学变化。

　　通过单细胞RNA-seq数据，研究人员发现PPAR信号通路可以作为CRC治疗的潜在靶标。在正常组织和癌症组织之间的DEG中，与正常上皮细胞相比，PPAR信号通路相关基因在肿瘤上皮细胞中强烈上调。

　　为了进一步探索PPAR信号通路在肿瘤发生中的作用，研究人员用药物FH535治疗肿瘤衍生的类器官。FH535是Wnt / β-catenin信号通路抑制剂和双重PPARγ和PPARδ拮抗剂与未处理的类器官相比，FH535处理的类器官的大小和增殖速率均急剧下降。

　　此外，他们还通过PI和膜联蛋白V进行双重染色来探索细胞凋亡，发现FH535处理的类器官的凋亡细胞比例急剧增加（20.5%与6.4%）。总之，有足够的结果表明PPAR信号通路促进结肠癌细胞的增殖并抑制其凋亡。

　　另外，研究人员通过整合单细胞靶向cDNA Sanger测序和单细胞RNA-Seq数据，深入研究了点突变与基因表达模式之间的关系。

　　研究人员的数据提供了对CRC转移机制的见解。一般来说，一个以上的亚克隆共存于一个单一的原发性肿瘤组织中。携带更严重CNV并位于PT中心区域的亚克隆似乎更有可能转移到远端器官。这可能是因为肿瘤的中心区域通常更缺氧，免疫细胞难以浸润和存活。此外，研究数据提供了更高分辨率和更有力的线粒体点突变和基因组CNV谱系追踪证据，以支持同一患者的不同转移位点独立地被不同的肿瘤亚克隆侵入，这些位点以前是通过构建具有几个超可变位点的系统发育树而提出的。这些发现可以阐明CRCs肿瘤发生过程的分子理解。

　　注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。

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